哺乳动物受精卵如何完成首次细胞命运决定，是发育生物学核心科学问题，也关乎辅助生殖的胚胎质量评估。既往研究揭示二细胞期非编码 RNA LincGET介导命运偏倚，而调控该过程的关键蛋白因子一直未能明确。近日，国家生物信息中心杨运桂、杨莹团队联合中国农业大学韩建永团队、武汉大学周翔团队在Cell Discovery发表成果，鉴定出哺乳动物二细胞期最早发挥功能的不对称蛋白RBBP7，并揭示其通过不对称翻译调控了组蛋白修饰差异从而调控细胞谱系偏移的新机制。

RBBP7通过NuRD 复合物重塑组蛋白修饰，决定细胞命运

在小鼠二细胞胚胎中，RBBP7作为NuRD复合物（一种染色质重塑与去乙酰化复合体的）核心组分，与去乙酰化酶HDAC1特异性结合，介导H3K9ac去乙酰化。研究发现，当一个细胞内RBBP7蛋白含量越高，H3K9ac修饰水平就越低，反之亦然。敲低Rbbp7会削弱两个细胞间的H3K9ac修饰水平差异，同时上调内细胞团（ICM）标记基因Sox2的表达，促使细胞向内细胞团命运分化，阐释了“RBBP7-HDAC1-H3K9ac”调控轴决定胚胎初始命运。

图：RBBP7不对称翻译调控哺乳动物二细胞胚胎细胞命运决定的新机制

RBBP7与LincGET形成制衡通路，协同维持胚胎发育可塑性

此前已知二细胞期非编码RNA LincGET的不对称表达也参与了命运偏倚，且LincGET促进ICM命运。研究发现，RBBP7与LincGET在同一细胞中表现出相同的不对称方向，但二者功能完全拮抗：LincGET促进ICM，RBBP7则抑制ICM。进一步实验表明，二者互不调控对方表达。但双敲除或同时过表达时，细胞命运偏移可被逆转。这揭示了一个RNA-蛋白协同制衡的对称打破网络，为二细胞期胚胎保留发育可塑性提供了分子基础。

研发单细胞翻译组测序技术，溯源蛋白不对称根源

微量胚胎样本难以解析翻译异质性，团队优化开发了单细胞翻译组测序（scpRibo-seq）技术，并结合原位新生蛋白示踪实验，从单细胞层面直接观察到：在二细胞晚期，两个细胞中Rbbp7转录本丰度并无显著差异，但翻译效率存在显著不均衡，这才导致了RBBP7蛋白水平的不对称分布，证明翻译调控是早期胚胎蛋白异质性的核心成因。

该研究鉴定出哺乳动物最早发挥功能的不对称蛋白因子，将胚胎对称打破机制从“转录调控”拓展至“翻译调控”层面；建立的scpRibo-seq突破微量胚胎翻译图谱检测瓶颈，同时RBBP7、H3K9ac可作为胚胎潜能标志物，为辅助生殖胚胎评估、发育异常机制解析提供新工具与理论支撑。

本研究获国家自然科学基金重点项目等多项课题资助，由国家生物信息中心、中国农业大学、武汉大学、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等单位联合完成。国家生物信息中心博士后鞠林芳、韩潇博士、博士研究生徐恒佶，中国农业大学张丹茹博士以及武汉大学贾少康博士为共同第一作者；国家生物信息中心杨运桂研究员、杨莹研究员，中国农业大学韩建永教授以及武汉大学周翔教授为共同通讯作者。研究产出的测序数据已汇交国家基因组科学数据中心GSA数据库。

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