EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）是最常见的人类疱疹病毒，其感染呈现全球性的分布。90%以上成年人EBV血清抗体阳性，大多数表现为自限性的无症状感染。但部分人群无法有效地控制感染，发展为可能危及生命的EBV相关T/NK细胞淋巴组织增殖性疾病（EBV-T/NK-LPDs）。成人EBV-T/NK-LPDs是一组包括惰性/急性进展、预后区别极大的高度异质性谱系疾病。爆发免疫过度激活的噬血细胞综合征或转变为淋巴瘤、白血病是患者预后差的关键因素。早期预警风险患者并采取积极治疗（如适时移植）将有助于挽救病人生命。但如何识别高风险EBV-T/NK-LPDs仍是领域难题。

　　聚焦成人EBV-T/NK-LPDs具有免疫系统失调或转化为肿瘤的独特特征，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）王前飞团队与华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰团队合作，首次在大样本队列中系统地刻画了成人EBV-T/NK-LPDs的先天突变和获得性突变图谱，提出了成人EBV-T/NK-LPDs具有部分（前）肿瘤特性；新发现了病毒识别信号通路RIG-I失调是该病发病的重要分子机制之一；并筛选出一组具有潜在预后分层作用的突变基因集合。相关研究成果以“Clinical and Genetic Characterization of EBV-associated T/NK lymphoproliferative diseases”为题，于2022年11月21日在美国过敏、哮喘和免疫学学会官方杂志Journal of Allergy and Clinical Immunology在线发表。

　　本研究纳入了迄今最大的单中心成人发病为主EBV-T/NK-LPDs队列（n=119）。研究团队人工审编并构建了包括372个免疫基因的知识库。采用基因水平先天突变负荷检验的遗传统计学方法，鉴定到8个先天易感基因。整合全外显子组测序和靶向深度测序，发现了19个肿瘤驱动基因体细胞突变。上述突变基因功能涉及到免疫杀伤、病毒识别、表观修饰和转录因子等。抗病毒识别通路RIG-I-like相关基因（IFIH1和DDX3X）突变频率最高，且第一次在成人EBV-T/NK-LPDs中被发现。体外细胞系试验和转录表达谱分析表明，IFIH1和（或）DDX3X突变下调RIG-I通路活性并激活EBV编码原癌基因LMP1等表达，并与EBV载量升高密切关联。通过临床统计分析，发现发生突变的患者预后差于未突变患者，发生RIG-I-like和表观突变患者预后最差。单中心研究提示上述遗传突变基因集合（总计26个基因）具有潜在的预后分层作用。遗传特征与临床关联性期望能在独立队列中进一步验证。

　　中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）王前飞研究员、华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰主任为本文共同通讯作者，同济医院罗辉及基因组所刘丹、刘文兵为本文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目资助。研究成果发表之际，周剑峰主任已因病不幸离世，我们深切缅怀周主任；衷心感谢他为EBV相关疾病研究领域做出的杰出贡献以及对本项研究的倾力指导和全力支持。

EB病毒相关淋巴组织增殖性疾病（EBV-T/NK-LPDs）的临床和遗传变异特征　　

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