肿瘤细胞的恶性增殖是导致患者预后不良的核心元凶。然而，肿瘤细胞并非单打独斗，它们擅长从肿瘤微环境中招募“帮凶”，即肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。为了更好地帮助肿瘤，成纤维细胞需要深入肿瘤组织核心，并源源不断地提供促进肿瘤细胞生长的营养物质。那么，肿瘤细胞究竟使用了什么“秘密武器”完成了对正常成纤维细胞的改造与招募？

近日，国家生物信息中心在国际纳米医学与生物技术期刊Journal of Nanobiotechnology上发表了题为“The Exosomal miRNA/FOXN3 Axis Empowers Fibroblasts with Tumor-promoting Functions via Enhanced Migration and Altered Secretome”的研究论文。该研究深度破译了肺腺癌细胞与微环境之间的通讯机制：揭示了肿瘤细胞如何通过分泌外泌体（携带特定miRNAs）“洗脑”正常的成纤维细胞，解除其FOXN3基因的“封印”，使其转化为具有强迁移能力的CAFs，并最终通过改变分泌蛋白谱反哺肿瘤，驱动其恶性增殖的完整机制。该研究不仅完善了肿瘤微环境网络理论，更为高增殖特征的肺腺癌提供了潜在的靶向治疗新策略。

团队结合大规模转录组学、单细胞测序、蛋白质组学（分泌组）以及丰富的体内外模型，揭开了一场精密的肿瘤对微环境细胞的“策反”过程。

研究团队通过临床数据发现CAFs数量越多的肿瘤组织，往往恶性程度越高，随后对多个中心的肺腺癌患者的临床数据进行了深度分析。结果显示，高增殖评分的肿瘤组织中，CAF特异性标志物的表达量急剧升高。此外，单细胞测序数据也证实，与正常组织相比，肿瘤组织中的成纤维细胞处于高度激活状态。这说明肿瘤的快速增殖，离不开CAFs的大量集结。

肿瘤细胞如何控制瘤组织之外的正常成纤维细胞？研究发现，肺腺癌细胞会释放富含特定微小RNA（如miR-21-5p, miR-21-3p, miR-22-3p）的外泌体。这些外泌体被正常成纤维细胞吞噬后，会精准且特异性地发挥作用，共同靶向并下调了一个关键的转录抑制因子，FOXN3。FOXN3的缺失解除了对成纤维细胞的抑制。体外3D悬浮球实验和体内小鼠移植瘤模型直观地展示了震撼的一幕：敲低FOXN3的成纤维细胞获得了高迁移能力，大量向肿瘤团块内部迁移浸润。在机制上，FOXN3的下调直接或间接激活了以FN1和ITGB3为核心的促迁移通路，重塑了细胞骨架与细胞外基质，为CAFs侵入肿瘤铺平了道路。

深入肿瘤团块内部的CAFs如何促癌？团队利用质谱技术系统分析了CAFs的分泌蛋白谱。结果发现， FOXN3下调的成纤维细胞，其分泌的多种细胞外基质核心蛋白和调节蛋白发生了显著改变。体内活体成像（IVIS）实验证实，将这些被“洗脑”的成纤维细胞与肺腺癌细胞混合注射到小鼠体内后，肿瘤的生长速度呈现快速增长。

在理清了这条恶性循环链路后，团队将目光投向了临床精准治疗。既然肿瘤依赖CAFs分泌的蛋白来生长，那么切断这层供需关系就能抑制肿瘤。基于鉴定的CAFs异常分泌蛋白，团队在肿瘤细胞上锁定了与之对接的高风险受体，ITGB1。通过大规模药物敏感性数据库分析，研究发现：高表达ITGB1且具有高增殖特征的肺腺癌，对靶向药物 NVP-TAE684 表现出极高的敏感性。这一发现为对传统治疗耐药的高增殖肺腺癌患者提供了新的用药方向。

这项工作不仅描绘了一幅生动的肿瘤微环境通讯图景，首次明确了“肺腺癌特异性外泌体miRNA → FOXN3抑制 → 分泌组重塑”这一完整的促癌网络，解释了正常成纤维细胞如何被拉拢为恶性CAFs的根本原因。跳出了以往直接“杀死癌细胞”的思路局限，提出了切断“肿瘤-微环境通讯受体”的新思路，并筛选出潜在的靶向药物。

国家生物信息中心米双利研究员为该论文独立通讯作者，张健博士为第一作者，李蒙、李倩、李阳阳，以及北京蛋白质组研究中心付斌，对该工作均做出了贡献。

外泌体介导的肿瘤细胞与CAFs通讯促进肿瘤细胞增殖

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