近日，国家生物信息中心张维绮研究团队与中国科学院动物研究所刘光慧研究团队、曲静研究团队合作，在Science China Life Sciences在线发表题为“RIG-I-driven CDKN1A stabilization reinforces cellular senescence”的研究论文。该研究从转录后调控层面揭示了RIG-I调控人干细胞衰老的新机制，并提出RIG-I-CDKN1A轴线作为延缓衰老及衰老相关疾病的潜在治疗靶点的可能性。

在经典的天然免疫应答网络中，机体通过模式识别受体感知病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs），进而激活免疫防御机制。值得注意的是，衰老过程中异常积累的DAMPs会持续激活天然免疫应答，进而引发衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP），这一现象与多种退行性疾病密切相关。然而，天然免疫相关蛋白如何直接调控衰老进程，其具体的分子机制尚不明确。

研究人员通过分析Aging Atlas数据库并利用人干细胞模型进行验证，发现RIG-I作为RNA病毒感知的关键分子，其蛋白水平随细胞衰老显著升高，且RIG-I表达增加可加速细胞衰老。为深入地探究RIG-I调控人干细胞衰老的机制，研究人员通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了RIG-I敲除的人胚胎干细胞，并将其定向分化为人间充质干细胞。研究发现，相较于野生型人间充质干细胞，RIG-I敲除的人间充质干细胞呈现出更年轻化的表型特征。此外，药理学干预实验证实RIG-I小分子抑制剂RIG012处理可延缓人间充质干细胞衰老。机制研究方面，团队利用光活性增强的核糖核苷交联和免疫共沉淀高通量测序（PAR-CLIP-seq）技术，首次阐明RIG-I通过特异性识别并结合CDKN1A mRNA（编码衰老关键调控因子p21^Cip1），维持其稳定性并延长其半衰期，从而在转录后水平调控细胞衰老进程。这一发现不仅揭示了天然免疫通路分子与衰老调控网络的深层联系，还为衰老及衰老相关疾病治疗提供了潜在的干预靶点。

RIG-I-CDKN1A轴调控人干细胞衰老模式图

综上，该研究通过对衰老相关数据库的荟萃分析以及多维度衰老模型的验证，结合遗传学和药理学手段，确定了RIG-I是人干细胞衰老的关键调控因子，并系统解析了RIG-I-CDKN1A轴在细胞衰老调控中的关键作用。研究结果从全新的视角阐释了天然免疫蛋白在衰老调控中的转录后作用机制，并表明其在开发针对衰老及衰老相关疾病的预防和治疗策略方面具有潜在价值。

国家生物信息中心张维绮研究员、中国科学院动物研究所刘光慧研究员和曲静研究员为本文的共同通讯作者。国家生物信息中心博士研究生王翠、中国科学院动物研究所博士研究生蒋晓钰、中国科学院生物物理研究所博士研究生李洪宇为本文的共同第一作者。首都医科大学宣武医院王思研究员、中国科学院动物研究所马帅“致一”研究员、国家生物信息中心杨莹卓越青年研究员为本文提供了重要指导。

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