垂体神经内分泌肿瘤是最常见的颅内肿瘤之一，并包含多种激素分泌细胞类型，临床表现多样。当前的病理分类系统主要依赖转录因子的表达和激素染色来区分三大垂体瘤谱系，但无法充分捕捉各肿瘤谱系内部亚型的异质性。因此，迫切需要识别精确的分子特征，对垂体瘤进行更详细的亚型分类，使临床诊断更为准确，促进深入理解各个亚型的发病机制并提高治疗效果。相比于整体基因表达，基因的可变剪接特征不仅在数量上更为丰富，还提供了关于转录本结构和功能多样性的额外信息。此外，剪接失调已被证实在多种人类肿瘤中可以促进肿瘤的发生发展。然而，垂体瘤中可变剪接的整体景观及其衍生的肿瘤异质性尚未得到充分研究。

2月11日，国家生物信息中心计算生物学部刘肇祺研究团队和北京市神经外科研究所/天坛医院谢微嫣、李储忠团队合作，在Nature Communications 在线发表题为“Splicing diversity enhances the molecular classification of pituitary neuroendocrine tumors”的研究论文。该工作基于剪接功能紊乱介导的转录特征多样性对垂体瘤各亚型的异质性进行了深度刻画，提供了首个较为全面的垂体瘤各谱系癌种的剪接失调图谱。

研究人员利用剪接特征成功揭示了各个垂体瘤谱系内部的癌种异质性，并进一步发现剪接缺陷与剪接因子表达异常之间的调控模式。这些结果在独立的垂体肿瘤队列中得到了充分验证。研究人员进一步在单细胞水平上证实了上述发现，并细化了在不同垂体癌细胞克隆中存在的剪接失调模式。此外，研究人员还开发了一组剪接特征标记，可以有效地将垂体瘤TPIT谱系细分为功能型和沉默型ACTH亚组，这种剪接失调衍生的瘤内异质性难以在传统病理诊断中检测到。最后，基于这些亚型特异性的剪接特征，研究人员在TPIT谱系的沉默型ACTH亚组中定义了一种新亚型，该亚型主要与剪接因子ESRP1 的表达下调有关且具有显著较差的临床预后。

综上，这项研究鉴定了垂体瘤各亚型特异的剪接失调特征，进一步推动了对垂体瘤精准诊断的生物学理解，强调了剪接功能紊乱在刻画垂体瘤异质性中的关键作用。整合这些剪接特征将有助于指导对不同垂体瘤亚型的临床分类和治疗策略，为未来的诊疗研究提供了新方向。

上述工作由国家生物信息中心和北京市神经外科研究所/天坛医院合作完成。国家生物信息中心刘肇祺研究员、北京市神经外科研究所/天坛医院谢微嫣教授、李储忠主任为本文的共同通讯作者。国家生物信息中心博士研究生黄悦，北京市神经外科研究所/天坛医院郭靖医生，国家生物信息中心博士毕业生韩学帅为文章的并列第一作者。该研究得到北京市自然科学基金、国家自然科学基金委等项目的资助。

垂体瘤全谱系癌种的可变剪接分析流程概览

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