痛风是由血清尿酸升高引起的代谢性疾病，多发生于成年男性。在全球范围内患病率急剧增加且呈现明显年轻化趋势，并在关节畸形、肝肾功能受损及引发心血管疾病等方面对青少年健康造成了严重威胁。目前针对青少年痛风（发病年龄≤19岁）遗传机制及致病机理的研究较少，现已成为青少年痛风防治的瓶颈。故针对青少年痛风队列的遗传研究不仅能为痛风的机制提供新的见解，也能为青少年痛风患者提供新的治疗靶点。

8月8日，国家生物信息中心方向东团队和青岛大学附属医院李长贵团队合作，在Arthritis & Rheumatology 期刊在线发表了题为“Novel genetic loci in early-onset gout derived from whole genome sequencing of an adolescent gout cohort”的研究论文，全面描述了青少年痛风患者基因组特征并确定了早发性痛风的新风险位点，将有助于更好地了解青少年发作性痛风的发病机制，为风险预测和干预预防青少年早发性痛风提供重要依据。

该研究对905名青少年痛风发现队列进行了全基因组测序，刻画了青少年痛风和高尿酸血症的基因组图谱，并通过全基因组关联分析、序列内核关联测试和全转录组关联分析，以及在2834例早发性痛风验证后的荟萃分析，鉴定出两个新的基因座（P_meta < 5.0×10-8）：RCOR1（rs12887440与rs8009475）和FSTL5-MIR4454（rs35213808），提示可能与早发性痛风相关。

与RCOR1 相关的两个最显著关联SNV位于RCOR1 的启动子（rs8009475）和第二个内含子（rs12887440）。在痛风相关细胞和组织中，包含rs12887440的区域富含活性组蛋白修饰标记（H3K4me1和H3K27ac），为潜在的增强子，并通过远程染色质构象相互作用调节启动子，提示rs12887440（A为风险等位基因）可能影响RCOR1 的表达。本研究进一步通过RT-qPCR和RNA测序，在32名青少年痛风患者的全血中验证了rs12887440-AA携带者中RCOR1 mRNA水平明显高于非携带者rs12887440-GG，证明rs12887440与RCOR1 的表达有关。而rs12887440-AA与rs12887440-GG携带者之间的差异表达基因参与免疫系统过程、免疫反应、适应性免疫反应、免疫反应调控等免疫相关通路，且rs12887440和rs8009475与尿酸水平无关，提示RCOR1 可能参与痛风发生的炎症过程。通过THP-1巨噬细胞敲除实验验证发现，暴露于尿酸盐晶体刺激免疫反应后，RCOR1 敲低细胞中细胞内IL-1β前体蛋白水平和上清液中IL-1β蛋白水平显著降低，表明RCOR1 可能积极参与痛风炎症的发展，对尿酸盐晶体炎症反应的更大敏感性可能是早期发作痛风的主要原因。

此外，研究团队正在持续构建中国痛风队列，增加队列数量与队列数据种类，并集合多种组学数据建立痛风多组学数据库。充分利用痛风队列与数据库建设，在已有研究基础上使用痛风SNV进行痛风分型，或在痛风风险评分的基础上使用SNV结合临床表型，并进一步结合多组学提升痛风分型准确率，建立适用于亚洲人的风险评分模型，对痛风进行临床指导，提升风险预测能力。该研究体系不仅促进了医学研究与临床实践的深度融合，还对提升慢性复杂疾病的防治水平、改善患者生活质量具有重要意义。

青岛大学附属医院季爱昌博士、国家生物信息中心隋阳博士、青岛大学附属医院薛晓梅、纪晓朋、国家生物信息中心时文睿博士、上海交通大学BIO-X研究院师咏勇研究员为本文的共同第一作者，青岛大学附属医院李长贵主任医师、国家生物信息中心方向东研究员、渠鸿竹副研究员、以及美国阿拉巴马大学Tony R. Merriman教授为本文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。

青少年早发性痛风新风险基因鉴定及功能研究

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