近日，中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)韩大力和清华大学医学院免疫所徐萌应邀在国际权威综述期刊Annual Review of Immunology 发表题为“RNA Modification in the Immune System”的综述，总结了RNA修饰在免疫系统中的功能和调控机制。

　　表观遗传修饰不仅对基因表达和细胞功能发挥重要的调控作用，还在免疫应答和疾病中扮演关键角色。2011年，Chuan He发现了RNA修饰的可逆调控机制，引发了关于RNA修饰的热潮。目前已证明RNA m⁶A修饰通过调控mRNA的剪切、结构、降解和翻译等多种功能发挥重要作用，同时通过carRNA等非编码RNA对染色质结构和状态进行调控。此外，RNA还存在多达150种化学修饰有待深入研究。为了更好地理解RNA修饰在免疫系统中的关键作用，该综述文章详细介绍了RNA修饰的分布特征、分子功能以及在免疫系统中的动态变化和调控功能，并介绍了先进的RNA修饰分析技术的应用，以帮助揭示RNA修饰在免疫系统中发挥的功能。

　　RNA修饰对免疫细胞的发育和功能的各个环节都扮演重要的角色。在造血干细胞(HSC)的维持和分化方面，RNA m⁶A修饰被认为是控制多向分化的关键。METTL3是负责催化m⁶A修饰的酶，其缺失会导致HSC重建能力不足和分化缺陷。此外，RNA中tRNA和rRNA的修饰也影响蛋白质合成和HSPC分化。炎症信号能够促进髓系细胞分化并降低HSC的再生能力。RNA结合蛋白YTHDF2调控m⁶A修饰的mRNA，对抗炎症保护HSC免受影响。同时，在巨噬细胞中，多项研究指出m⁶A通过调控mRNA半衰期和基因表达水平等方式来影响巨噬细胞的功能。举例来说，m⁶A修饰可通过调节Toll样受体-核因子κB（TLR-NF-κB）信号通路的负反馈调节器Irakm mRNA的半衰期来影响TLR信号通路的活性。此外m⁶A修饰对树突状细胞(DCs)、自然杀伤细胞(NK)和T细胞的调控机制也是近年来的研究热点，涌现了多项高水平工作和重要机制。RNA修饰也在抗病毒免疫反应中发挥重要调控作用。综述对上述内容进行了汇总和讨论。

　　最后，综述重点探讨了抗肿瘤免疫反应中，肿瘤细胞和宿主免疫细胞的RNA修饰异常如何导致了肿瘤免疫逃逸。肿瘤细胞中RNA修饰的失调可以通过以下机制来影响T细胞的免疫应答和逃逸：(a)改变表达免疫检查点分子的水平以影响T细胞反应,(b)防止T细胞渗透并招募免疫抑制细胞进入肿瘤组织,(c)促进肿瘤细胞对抗T细胞介导的识别和杀伤；肿瘤微环境免疫细胞的RNA修饰失调也会导致NK细胞、DC细胞和T细胞等免疫细胞功能受损，从而影响肿瘤免疫治疗的效果。举例来说，METTL3/14具有双重作用，其中肿瘤细胞内的METTL3/14抑制抗肿瘤免疫反应，而宿主来源的METTL3/14则有促进抗肿瘤免疫反应的作用。此外，YTHDF2的缺失也会导致NK细胞功能受损。在肿瘤浸润性树突状细胞中，RNA m⁶A修饰结合蛋白YTHDF1的过度表达导致其抗肿瘤功能异常，敲除YTHDF1可以增强肿瘤新生抗原的提呈能力，并增强抗肿瘤T细胞功能。此外，肿瘤微环境中的髓系细胞可与CD8+ T细胞进行互作以影响肿瘤免疫治疗的效果。RNA m⁶A修饰异常的肿瘤相关巨噬细胞会导致CD8+ T细胞的耗竭前体状态无法维持，并促使T细胞分化为耗竭状态，从而有利于实体瘤的生长。

　　“综合利用多个维度的前沿表观组学技术，并进行生物信息学整合分析是研究RNA修饰调控机制的核心策略。”韩大力研究员表示，“免疫系统为研究RNA修饰调控功能提供了多种理想的模型，而且具有广阔的转化应用前景。持续深入研究RNA修饰在免疫系统的调控机制，将为抗肿瘤免疫治疗等疾病治疗提供新的思路和方法。”

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