北京基因组研究所（国家生物信息中心）合作揭示胎盘基因的异常表达是人类干细胞衰老的驱动力
细胞衰老是机体衰老的重要标志和驱动因素，其中表观遗传改变是细胞衰老的重要特征之一。细胞衰老通常表现为细胞核形态异常、核纤层蛋白结构紊乱以及核周异染色质的缺失。然而，细胞衰老过程中表观基因组的重塑规律以及基因表达改变的调控机制尚不明确。通过系统地绘制细胞衰老过程中不同层次的表观遗传图谱、解析细胞衰老的表观基因组变化规律，有望发现对衰老敏感的表观基因组位点和调控衰老的关键基因，从而为解码细胞衰老的分子机制、揭示预警衰老的生物标志物以及衰老相关疾病的干预靶标提供新的线索。
2022年5月24日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮研究组同中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组合作，在Developmental Cell杂志在线发表题为“Large-Scale Chromatin Reorganization Reactivates Placenta-Specific Genes that Drive Cellular Aging”的研究论文。该研究基于团队前期创建的人类干细胞衰老研究体系，综合运用DamID-seq、Hi-C、ChIP-seq、ATAC-seq和全基因组DNA甲基化测序（WGBS）等多维技术系统地绘制了人干细胞衰老过程中跨尺度、多层次、高分辨率的表观基因组图谱。
研究人员发现衰老细胞的表观基因组呈现出染色质“刚性”的丢失和松弛性增加、表观基因组“熵”和混乱度的增加、“区室化”特征的减弱、全基因组表观信号的趋同性变化和“极性”的降低（激活性基因组区域和抑制性基因组区域表观特征丢失）等规律。研究人员将这种现象定义为“衰老中表观遗传景观的趋同性改变”（Convergent Alteration of the Epigenomic landscape during Aging，CAEA）。通过不同层次表观基因组重塑和基因表达特征的整合分析，该研究还建立了衰老细胞中基因组结构性变化和转录表达失调的联系，发现衰老细胞的表观基因组“势能”维持力的降低同衰老伴随的转录失调密切相关。该研究报道鉴定了胎盘、发育早期基因以及谱系非必要基因的表观“封印”解除和异位表达是人类细胞衰老的驱动力及分子标记物。
该研究首次系统地描绘了人干细胞衰老的多层次表观基因组全景图，跨越多个表观基因组维度深入解析了衰老过程中不同层次表观基因组重塑的规律，提出了细胞衰老的新型表观基因组跨维度变化模式和理论框架，发现染色质的“熵增”和胎盘相关基因的异常表达是细胞衰老的关键驱动力和新型分子标志物。这些发现加深了人们对衰老程序化的认识，将为衰老的表观基因组研究提供新的见解，为理解衰老的基因表达调控和关键信号通路提供新的方向，并为衰老的科学预警、衰老相关疾病的防治提供了潜在的评估策略和干预靶标。
该研究由中科院动物研究所、中科院北京基因组研究所（国家生物信息中心）、首都医科大学宣武医院、北京医院、中科院上海生科院计算生物学研究所、华中农业大学等机构合作完成。中科院动物研究所刘光慧研究员、中科院北京基因组研究所张维绮研究员和中科院动物研究所曲静研究员为论文的共同通讯作者。中科院动物研究所博士研究生刘尊鹏、季乾昭，中科院北京基因组研究所任捷研究员，中科院动物研究所博士研究生颜鹏泽，中科院动物研究所特别研究助理武泽明和首都医科大学宣武医院王思研究员为论文的共同第一作者。该研究得到中科院动物研究所王红梅研究员、北京医院孙亮教授、华中农业大学曹罡教授以及中科院上海营养与健康研究所魏刚研究员的指导与支持，并获得科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和北京市等项目资助。
大规模表观基因组重塑引起的发育相关基因异常激活是人类干细胞衰老的驱动力
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