前列腺癌是一种复杂且多见的泌尿系统肿瘤。肿瘤细胞、免疫细胞及相关基质细胞等多种细胞类型共同组成了复杂的 “前列腺癌生态系统”。肿瘤细胞之间以及肿瘤细胞与微环境细胞之间存在大量的相互作用，赋予了肿瘤细胞广泛的非遗传异质性与可塑性。同时，肿瘤发生过程中由于普遍存在基因组不稳定性，逐渐积累了大量的遗传变异。携带该遗传变异的肿瘤亚克隆在不断演化的过程中获得了新的适应性变化，但肿瘤的亚克隆演化与肿瘤细胞转录态可塑性之间的关联并不十分清楚。

　　3月24日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）慈维敏团队与北京大学第三医院贺慧颖团队及北京大学第一医院周利群、李学松团队合作，利用单细胞转录组测序技术，发现在肿瘤的进化过程中不同的肿瘤亚克隆获得了各自主导性的转录亚型，这些亚型表现出不同的细胞分化状态。此外，亚型及亚克隆内部分别存在相互作用，且二者与肿瘤生态系统中的其他基质细胞或免疫细胞之间存在密切联系。这些转录水平上的异质性和肿瘤生态系统的多样性与患者的预后相关。该研究以“Single-cell RNA-seq reveals a developmental hierarchy super-imposed over subclonal evolution in the cellular ecosystem of prostate cancer”为题，发表在Advanced Science杂志。

　　该研究通过单细胞转录组测序技术对14例未经治疗的晚期前列腺癌患者的肿瘤异质性进行了描述。通过inferCNV在所有患者中鉴定了肿瘤亚克隆，通过对肿瘤细胞进行无监督聚类鉴定出不同分化状态的四种转录亚型，EMT样（亚型0），腔上皮A样细胞（亚型1），腔上皮B/C样细胞（亚型2）和基底样细胞（亚型3）。每个患者都含有不同比例的上述4种肿瘤转录亚型。研究发现，不同的肿瘤亚克隆具有各自主导性的转录亚型。这表明，在肿瘤亚克隆进化过程中逐渐发生歧化，产生了适应性的、具有各自特征的转录态。另外，含有高比例肿瘤转录亚型0的亚克隆在肿瘤细胞内和与其他细胞群之间的通讯强度较弱，这提示缺少了细胞-细胞间信息交互后，肿瘤细胞获得了间质表型以适应不断变化的微环境。最后，通过整合TCGA大样本队列分析发现，肿瘤细胞转录态和肿瘤生态系统多样性都与肿瘤预后相关。上述结果表明，单细胞转录组测序可以用于深度描述肿瘤细胞异质性，并可能对个性化治疗产生重要影响。

　　中科院北京基因组所（国家生物信息中心）慈维敏研究员、北京大学第三医院病理科贺慧颖副教授、北京大学第一医院泌尿外科周利群教授、李学松教授为本文共同通讯作者。课题组毕业生葛广哲博士、博士生韩漾、北京大学第一医院博士生张建烨、课题组特别研究助理李欣欣博士为本文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、中科院战略先导科技专项、国家自然科学基金等项目资助。

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肿瘤微环境异质性增加驱动肿瘤细胞克隆发生转录状态改变