聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）是第一款成功利用合成致死理论获批临床使用的药物，在BRCA突变引起的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌治疗中显示出很好的临床疗效和应用前景。但PARPi在肿瘤治疗过程中存在耐药性问题，且疗效仅限于DNA同源重组修复缺陷的肿瘤病人，严重限制了PARPi适用人群。因此，寻找能逆转肿瘤病人PARPi耐药性的新靶点，从而扩大PARPi获益人群，是目前PARPi临床应用亟需解决的问题。

　　2022年2月25日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）郭彩霞研究组与中国科学院动物研究所唐铁山研究组以及天津医科大学附属肿瘤医院谷峰、马勇杰课题组合作，发现了一条能影响肿瘤治疗效果的长链非编码RNA，它通过编码的小肽PACMP调控DNA损伤应答过程，影响肿瘤的发展和耐药。该研究以“Micropeptide PACMP Inhibition Elicits Synthetic-lethal Effects by Decreasing CtIP and Poly(ADP-ribosyl)ation”为题，发表在Molecular Cell杂志。

　　该研究报道了一个改善PARPi临床疗效的新靶点——长链非编码RNA（CTD-2256P15.2，简称lnc15.2）及其编码的双功能小肽PACMP。该小肽一方面能稳定CtIP分子，另一方面直接参与DNA损伤诱发的多聚ADP-核糖（PAR）信号放大，因此将其命名为PACMP (PAR-amplifying and CtIP-maintaining micropeptide, 即促进PAR信号放大和维持CtIP稳定性的小肽)。靶向该lncRNA/PACMP能显著抑制肿瘤生长，显著增强肿瘤对放化疗、多种靶向治疗药物的敏感性。该研究首次揭示了lncRNA来源的小肽通过调控DNA损伤应答通路影响癌症进展和耐药的机制，有望改善多种临床肿瘤治疗方案的疗效。

　　该研究发现lnc15.2能够促进乳腺癌等多种肿瘤细胞对表阿霉素的耐药，表达水平与病人的生存期负相关。并且证实lnc15.2是通过PACMP小肽而不是其RNA转录本发挥功能。PACMP通过与CtIP竞争性结合泛素连接酶Cullin3的底物衔接子KLHL15来抑制CtIP的泛素化和蛋白酶体依赖的降解，促进DNA同源重组修复；PCAMP还直接结合PAR链，通过其带有的正电荷来中和PAR链的负电荷，促进PARP1催化的PAR链延伸。单独靶向lnc15.2/PCAMP能显著抑制肿瘤细胞生长，其效果类似于同时敲低PARP1和CtIP；靶向lnc15.2/PCAMP还能促进肿瘤细胞对放疗、化疗（喜树碱、表阿霉素）、靶向治疗（PARPi、ATR以及CDK4/6抑制剂）等多种药物的敏感性，可明显改善肿瘤疗效。

　　该研究首次发现长链非编码RNA来源的直接参与DNA损伤应答的小肽，由于靶向PCAMP能导致DNA同源重组修复缺陷，这将显著扩大临床PARPi的获益人群范围。目前相关成果已经申报专利。

　　中科院北京基因组所博士毕业生张传超和助理研究员周博、天津医科大学附属肿瘤医院谷峰教授和中科院动物所刘红美副教授是该论文的共同第一作者，北京基因组所郭彩霞研究员和周博助理研究员、中科院动物所唐铁山研究员是本文的共同通讯作者。本项目受到科技部、基金委和中科院的经费支持，并得到美国俄亥俄州立大学王起恩课题组以及赵永良、王海龙、汪海林、王嘉东、孔道春、徐冬一、黄俊、许兴智和杨运桂等众多老师的帮助。

　　论文链接

PACMP维持基因组稳定性及调控肿瘤耐药