本研究课题为973项目《近视发病机理及干预的基础研究》的课题四。课题负责人曾长青研究员

项目背景及意义

 近视是一种全球性的高发疾病，在西方国家，近视人口约占总人口的四分之一，东亚地区近视的患病率则更高，特别是我国近视人数已达到5亿人，在青少年中发病率达到了50%到60%，大学生和知识分子人群中近视的患病率更是高达85%到90%，已成为世界上患病率最高的国家之一，近视也被人们称为中国的“国病”。

 随着现代生活方式的改变，近视的发病率仍在逐年提高，发病年龄不断提前。近视是导致生活视力低下的首要因素，除了带来学习、工作、生活诸多不便外，甚至限制了患者的就学就业，已有有识之士提出如任近视患病率继续一路攀升，不出若干年，中国将无合格兵源。病理性近视易并发多种并发症，如黄斑变性、视网膜脱离、黄斑裂孔、青光眼、白内障等，其并发症常可造成严重的视力损害乃至致盲。调查显示，病理性近视在我国双眼盲和单眼盲原因中列前3 位，在低视力原因中列第1位。世界卫生组织已将近视防治列入全球防盲计划。因近视所致的医疗投入也非常巨大，以我国为例，用于近视验光配镜费用估计为100亿元/年，近视激光手术为50 亿元/年，近视并发症的治疗费用更是无法估量。

流行病学调查显示遗传因素在近视尤其是病理性近视的发生方面存在较大影响，因此本课题的关键科学问题就是定位中国人群近视的易感基因，并确定易感基因主要的功能学影响及相应的人群致病风险率。为更好地预防和治疗近视提供科学基础研究与理论支持。

 研究内容与思路

 考虑到高度近视作为复杂性疾病的多基因相关和与环境的互相作用，课题设计思路为个体和群体水平兼顾，基因组和表观基因组层面兼顾，在策略手段上使用全面、高通量方法和充分利用基因组学研究的最新进展如序列捕获，以保证最终定位数个高度近视的易感基因和位点。同时，注重功能学分析，通过动物模型和细胞系研究从分子机制上验证和解释所获得的易感基因和位点。由此设计了五部分研究内容，分别从家系连锁分析与测序相结合，重症个体高重数功能区域重测序，大规模GWAS 与阳性区域重测序相结合，以及通过具有诱导表型的模式生物表观遗传学变化和细胞系基因组表达分析等方面达到最终定位高度近视相关基因和位点的研究目标，获得高度近视及典型并发症脉络膜并发症的致病基因的遗传与表观遗传图谱，为后续的高度近视防治提供数据支持。并通过对大规模队列样本的随访研究，确证遗传性位点的致病风险率

利用基因组学、群体遗传学和表观遗传学的最新策略手段，在全基因组水平上从家系连锁分析和候选区域重测序，重症散发样本的外显子和调控区域重测序，大规模全基因组关联分析和验证，模式动物的转录组和甲基化分析以及人眼巩膜细胞系的远程调控元件分析等不同层面，多角度地定位和验证若干具有代表性的病理性近视易感基因，并发现导致发病的功能性突变或多态位点。同时，本课题将在个体和群体遗传学分析、海量序列数据分析、基因组多态分析、统计和数据库建立等多方面培养出一批掌握高级基因组研究手段的人才，为我国相关研究提供人力支持。 

研究特色

在病理性近视的致病基因和易感基因方面，项目综合了家系连锁分析，散发个体功能区域测序，大规模群体GWAS 和模式生物表观遗传学分析，个体和群体水平兼顾，基因组和表观基因组层面兼顾，不但在疾病相关基因定位研究的深度和广度上具有绝对优势，更能确保最终发现和定位数个病理性近视的易感基因和位点。同时，两个独立的大样本同期参与，相互验证，课题组进行了大量的前期预实验，获得初步成果。