张治华ZHANG Zhihua
研究员
| 电子邮件： | zhangzhihua@big.ac.cn |
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学习经历：
工作经历：
2006–2009 密西更大学 系统生物学 博士后
2009–2011 纽约 冷泉港实验室和德克萨斯大学达拉斯分校 系统生物学 博士后
2011至今 中国科学院北京基因组研究所 研究员
学术兼职：
Progress in Biochemistry and Biophysics 编委会编委
Genomics, Proteomics & Bioinformatics 编委会编委
中国生物信息学会(筹)，基因组学专委会，秘书长
中国工业与应用数学学会数学生命科学专委会，常务委员
中国人工智能学会(CAAI)，生物信息学专业委员会，常务委员
获奖及荣誉：
2018，入选“2018年中国生物信息学十大进展”
2021，入选“2021年中国农业科学十项重大进展”
2021，中科院朱李月华优秀教师奖
2021，2022年中科院优秀课程奖
本实验室结合计算系统生物学、进化生物学、人工智能（大数据）以及最新的实验技术等手段，研究高等动物基因调控网络的机制和功能。当前的主要研究方向有：
1.开发新的计算及实验技术解析基因组的三维高级结构。
2.研究转录因子、长非编码RNA、转座子元件的动态调控机制，和它们在基因组的三维高级结构的形成、稳定、调控和进化中的作用。
3.研究在大型哺乳动物的发育、人类疾病的发生发展过程中，基因组表观遗传信息的动态调控和跨代（体细胞，代际）传递机制。
4.基于增强/虚拟（AR/VR）和人工智能(深度学习)技术的组学大数据可视化和仿真。我们开发的AR的可视化平台Delat.AR ( http://deltaar.big.ac.cn/ ).
本实验室欢迎各种学科背景的学生，包括并不限于物理，数学，统计，计算机，遗传，细胞生化等。
* co-first authors. # co-correspondence
1.Junmei Wang*, Lu Lu*, Shiqi Zheng, Danyang Wang, Long Jin, Qing Zhang#, Mingzhou Li# and Zhihua Zhang#. DeCOOC deconvoluted Hi-C map characterizes the chromatin architecture of cells in physiologically distinctive tissues. Advanced Science, 2023, 2301058.
2.Long Jin*, Danyang Wang*, Jiaman Zhang*, Pengliang Liu, Yujie Wang, Yu Lin, Can Liu, Ziyin Han,6, Keren Long, Diyan Li, Yu Jiang, Guisen Li, Yu Zhang, Jingyi Bai, Xiaokai Li, Jing Li, Lu Lu, Fanli Kong, Xun Wang, Hua Li, Zhiqing Huang0, Jideng Ma, Xiaolan Fan, Linyuan Shen, Li Zhu, Yanzhi Jiang, Guoqing Tang, Bin Feng, Bo Zeng, Liangpeng Ge, Xuewei Li, Qianzi Tang, Zhihua Zhang#, and Mingzhou Li#, Dynamic chromatin architecture of the porcine adipose tissues with weight gain and loss, 2023, Nature Communications 2023,14:3457.
3.Angsheng Li,#,* Guangjie Zeng,*, Haoyu Wang,*, Xiao Li , and Zhihua Zhang#. DeDoc2 identifies and characterizes the hierarchy and dynamics of chromatin TAD-like domains in the single cells. 2023, Advanced Science, 2300366.
4.Yuyang Zhang, Haoyu Wang, Jing Liu, Junlin Li, Qing Zhang#, Bixia Tang#, Zhihua Zhang#. Delta.EPI: a probabilistic voting-based enhancer-promoter interaction prediction platform. Journal of Genetics and Genomics, 2023 (23): S1673-8527.
5.Lei Sun, Gongming Wang, Zhihua Zhang# SimCH: simulation of single-cell RNA sequencing data by modeling cellular heterogeneity at gene expression level，Briefings in Bioinformatics, 2022, bbac590.
6.Qingzhu Yang, Zhihua Zhang# Lattice Simulation-based diffusion modelling of 3D chromatin structure, Computational and Structural Biotechnology Journal, 2022, 20: 3351-3358;
7.Bingxiang Xu#*, Xiaomeng Gao*, Xiaoli Li, Yan Jia, Feifei Li#, Zhihua Zhang#, Cell cycle arrest explained the observed bulk 3D genomic alterations in response to long term heat shock in K562 cells. Genome Research, 2022, 32:1285–1297;
8.Diyan Li*, Mengnan He*, Qianzi Tang*, Shilin Tian*, Jiaman Zhang*, Yan Li, Danyang Wang, Long Jin, Chunyou Ning, Wei Zhu, Silu Hu, Keren Long, Jideng Ma, Jing Liu, Zhihua Zhang#, Mingzhou Li#，Comparative 3D genome architecture in vertebrates，BMC Biology, 2022, 20:99.
9.Bingxiang Xu #, Xiaoli Li, Xiaomeng Gao, Yan Jia, Jing Liu, Feifei Li and Zhihua Zhang#, DeNOPA: decoding nucleosome positions sensitively with sparse ATAC-seq data, Briefings in Bioinformatics, 2022, bbab469.
10.Xiao Li, Guangjie Zeng, Angsheng Li and Zhihua Zhang#, DeTOKI identifies and characterizes the dynamics of chromatin TAD-like domains in a single cell, Genome Biology, 2021, 22, 217.
11.Xue Bai, Feifei Li, Zhihua Zhang#, A hypothetical model of trans-acting R-loops-mediated promoter-enhancer interactions by Alu elements, Journal of Genetics and Genomics, 2021 V48 (11):1007-1019.
12.Bixia Tang, Xiaoxing Li, Guan Li, Dong Tian, Feifei Li, and Zhihua Zhang#, Exploring multiomics data in 3D genomic space using augmented reality based visualization platform Delta.AR. The Innovation, 2021, 2(3),100149.
13.Feifei Li*, Danyang Wang*, Ruigao Song*, Chunwei Cao*, Zhihua Zhang*#, Yu Wang, Xiaoli Li, Jiaojiao Huang, Qiang Liu, Naipeng Hou, Bingxiang Xu, Xiao Li, Xiaomeng Gao, Yan Jia, Jianguo Zhao, Yanfang Wang# The asynchronous establishment of chromatin 3D architecture between in vitro fertilized and uniparental preimplantation pig embryos. Genome Biology, 2020, 21:203.
14.Cong Liu, Yiqun Zhang, Xiaoli Li, Yan Jia, Feifei Li#, Jing Li#, Zhihua Zhang# (2020) Evidence of constraint in the 3D genome for trans-splicing in human cells. SCIENCE CHINA Life Sciences, 2020, 63(9):1380-1393.
15.Junfeng Liu*, Ziyang An*, Jianjun Luo, Jing Li, Feifei Li#, Zhihua Zhang#, (2020) Episo: quantitative estimation of RNA 5-methylcytosine at isoform level by high-throughput sequencing of RNA treated with bisulfite, Bioinformatics, 36(7), 2033–2039.
16.Angsheng Li#, Xianchen Yin, Bingxiang Xu, Danyang Wang, Jimin Han, Yi Wei, Yun Deng, Ying Xiong and Zhihua Zhang# (2018) Decoding Topologically Associating Domains with Ultra-low resolution Hi-C Data by Graph Structural Entropy. Nature Communications, 2018 9:3265.
17.Bixia Tang, Feifei Li, Jing Li, Wenming Zhao#, Zhihua Zhang# (2017) Delta: a new Web-based 3D genome visualization and analysis platform. Bioinformatics, 2017, 34:1409–1410.
18.Hui Zhang*, Feifei Li*, Yan Jia, Bingxiang Xu, Yiqun Zhang, Xiaoli Li, Zhihua Zhang# (2017) Characteristic arrangement of nucleosomes is predictive of chromatin interactions at kilobase resolution. Nucleic Acids Research, 2017 V45, 12739 - 12751.
19.Bingxiang Xu, Hao Ge, Zhihua Zhang# (2017) An efficient and assumption-free method to approximate protein level distribution in the two-states gene expression model. Journal of Theoretical Biology, 2017, 433:1-7.
20.Zhihua Zhang# (2014) The Evolution of Heterogeneities Altered by Mutational Robustness, Gene Expression Noise and Bottlenecks in Gene Regulatory Networks. PLoS ONE, 9(12): e116167.
21.Zhihua Zhang., Wenfeng Qian and Jianzhi Zhang (2009) Positive selection for elevated gene expression noise in yeast. Molecular Systems Biology, 5:299.
22.Zhihua Zhang and Jianzhi Zhang (2009) A Big World Inside Small-World Networks. PLoS ONE, 4: e5686.
23.Zhihua Zhang and Jianzhi Zhang (2008) Accuracy and application of the motif expression decomposition method in dissecting transcriptional regulation. Nucleic Acids Research, 36(10):3185-3193.
24.Zhihua Zhang., Changning Liu., Geir Skogerbo., Xiaopeng Zhu., Hongchao Lu.,Lan Chen., Baochen Shi., Yong Zhang., Tao Wu., Jie Wang and Runsheng Chen (2006) Dynamic Changes in Subgraph Preference Profiles of Crucial Transcription Factors. PLoS Computational Biology, 2(5): e47.
25.Zhang Zhihua (2002) On Short Exact Categorie CRM. Journal of Natural Science of Hunan Normal University, Vol.25:13-17. (In Chinese).
1.北京市自然科学基金-重点研究专题，基于结构信息理论的单细胞基因组3D结构多层次建模，2020/10-2024/10，在研，课题负责人；
2.科技基础资源调查专项，中国生物组学基础数据平台的建设，2020/1-2022/12，在研，课题负责人；
3.国家自然科学基金,重大研究计划集成项目，新型RNA修饰的检测技术开发与功能研究，2020/1-2022/12，在研，参与；
4.中国科学院A类战略性先导科技专项子课题，整合单细胞影像精准筛选高成活率猪SCNT胚胎，2019/9-2022/9，在研，子课题负责人；
5.国家自然科学基金，基于ATAC-seq高精度预测染色质相互作用的新方法和基于增强现实的3D基因组数据可视化,2019/01-2022/12，在研，课题负责人；
6.国家重点研发计划，主动健康和老龄化科技应对重点专项，中国健康长寿大人群多队列的系统研究，长寿人群基因组大数据综合分析平台及健康老龄促进的适宜技术整合、推广和策略, 2018/12-2022/12，在研，参与。
主要研究方向为通过计算系统生物学的方法，结合最新的实验技术研究基因调控网络的结构和功能。近年来的主要研究方向有：
1.基因调控元件的远程相互作用，即三维基因组学。真核生物的基因转录受到启动子，增强子，抑制子等等一系列调控元件的调节。这些调控原件以及他们之间的相互作用构成了基因调控网络的基本元素。在基因组上相距甚远的调控原件之间可以或者直接的通过物理接触，或者间接的通过媒介分子，比如非编码RNA，远程的调控基因的时空表达。我们关注的问题包括，a) 在这个复杂的相互作用网络中，如何预测一个特定的调控元件的特异性目标基因（Nucleic Acids Research，2017）; b) 如何通过这个调控网络的特征来预测基因的时空表达模式（Journal of Theoretical Biology，2017）; c)如何通过开发新的计算方法准确预测基因组三维空间结构（Nature Communications 2018）。d) 基因调控远程相互作用网络中的非编码RNA(ncRNA)。比如增强子关联的长非编码RNA, 他们的形成，调控和演化模式（SCIENCE CHINA Life Sciences, 2020； Bioinformatics, 2020）。e) 形成染色质结构，驱使染色质结构发生改变的动力学机制，如“涌现”，“相分离”等。
2.三维基因组学的应用。我们关心大型哺乳动物（人，猪等）的发育问题（Genome Biology, 2020; Journal of Cell Science 2016）。重点关注在早期胚胎发育过程中，以及在脂肪和血液系统的发育过程中。基因组三维空间结构的动态变化是什么，它们如何调控基因组的转录以及如何被调控。在这些过程中，关键的调控元素，如各种DNA调控元件，转座子，非编码RNA等是怎样发挥其调控功能的。
3. 基于增强/虚拟（AR/VR）和人工智能(深度学习)技术的组学大数据可视化和仿真（Bioinformatics 2017）。我们开发了一系列的数据可视化平台家族Delta. 包括Delta ( http://delta.big.ac.cn/ ), 基于AR的可视化平台Delat.AR ( http://deltaar.big.ac.cn/ )，简单易用的染色质相互作用预测平台Delta.EPI( https://bigd.big.ac.cn/deltaEPI/ )。在可视化的基础上，我们将开发新的AI算法实现对组学大数据的高维仿真。
工作人员：
张庆 博士 助理研究员
杨小芳 硕士 工程师
孙磊 博士 博士后
研究生：
白雪 博士研究生，2015
王丹阳 博士研究生，2016
郑时奇 博士研究生，2020
王俊梅 博士研究生，2020
李子健 硕士研究生，2019
2019年，张治华课题组在Methods发表的另一篇文章中比较了已有的分析算法在低分辨率水平Hi-C数据的表现，发现了deDoc和Insulation Score是鉴定TAD的算法中表现相对较好的算法。2019年以来陆续出现了适用于低分辨率水平Hi-C数据的新算法SpectralTAD和GRiNCH，以及先由单细胞Hi-C实验数据预测出高分辨率数据，再由已有算法鉴定类TAD域结构的新算法scHiCluster和Higashi。我们针对单细胞Hi-C数据开发了新的工具deTOKI （Genome Biology 2021）。 我们将deTOKI和上述六个软件进行综合比较，证明了用deTOKI分析单细胞Hi-C数据的优越性。比较的内容主要基于两点，首先是将高分辨率水平的Hi-C数据进行下采样，比较下采样数据和原始数据中鉴定的（类）TAD域结构的相似度，然后是对染色质结构进行三维建模，对各个模型分别生成高分辨率水平和单细胞水平的模拟Hi-C数据，比较两个数据中鉴定的（类）TAD域结构的相似度（图1）。文章随后还在已有的单细胞Hi-C实验数据上使用模块系数和结构熵等指标来评价软件的表现，deTOKI都表现地优于其它算法。
已有的超高分辨率显微镜成像技术发现单细胞中的确具有类TAD域结构，且域边界动态变化，倾向于出现在CTCF和RAD21的ChIP-seq峰区域。然而成像技术受限于细胞个数和成像区域，得到的结论不够全面。基于deTOKI算法和已有的单细胞Hi-C实验数据，文章在全基因组上复现了这一结论。文章发现单细胞内的类TAD域边界动态变化，并富集CTCF、RAD21、H3K4me3、H3K36me3等群体细胞TAD边界所具有的转录因子或组蛋白修饰特征（图2）。尽管类TAD域边界在细胞间高度动态变化，文章发现其倾向于出现在群体细胞水平的TAD边界，并且基于域边界的位置信息可以将不同类型的单细胞区分开来。文章发现群体细胞水平的TAD边界并不是等概率地随机作为单细胞的类TAD域边界出现，有一部分出现概率较高而另一部分出现概率较低，并对两类TAD边界上的基因进行了GO分析。在已有的单细胞Hi-C和甲基化的多组学数据中，文章发现了单细胞内的类TAD域边界影响了染色质区域间的DNA甲基化水平相关性。此外，文章还发现两类mESC细胞（2i和serum培养基）各自特有的类TAD域边界上基因富集的通路与其甲基化水平和转录活跃性具有一致性。
该项研究提供了基于单细胞Hi-C数据鉴定单细胞内类TAD域结构的新算法deTOKI，有助于未来的单细胞内染色质高级结构的研究。基于deTOKI算法，研究发现了单细胞内的类TAD域结构和细胞类型的关系，以及其与组蛋白修饰、DNA甲基化等多组学数据的关联。该项研究丰富了我们对基因组结构和功能关系的认识，为未来的三维基因组学研究提供了新的启发。
