RNA修饰作为一种重要的转录后调控机制，日益受到关注。其中，m⁵C（5-甲基胞嘧啶）修饰是RNA上最普遍的修饰之一，它通过影响RNA的出核、稳定和剪接等过程参与多种生物学功能。造血干祖细胞（HSPC）是维持血液系统正常功能的核心细胞，它们能够分化为各种类型的血细胞，从而支持生命的持续。HSPC在发育过程中会经历快速的全局转录重编程，这些变化对于细胞状态和功能的转变至关重要，然而背后的分子机制尚未完全明确，RNA m⁵C修饰是否在HSPC发育过程中发挥调控功能也亟待研究。

2月13日，国家生物信息中心工具开发部杨运桂研究团队和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王璐团队、中国科学院动物研究所刘峰团队合作，在Cell Reports 在线发表题为“RNA m⁵C methylation mediated by Ybx1 ensures hematopoietic stem and progenitor cell expansion”的研究论文。该工作揭示了Ybx1蛋白介导的mRNA m⁵C修饰在发育性造血中的关键作用，并为优化HSPC体外扩增策略提供了新的见解和表观转录组学策略。

研究人员利用斑马鱼模型，通过转录组测序（RNA-seq）和RNA甲基化测序（RNA-BisSeq）等技术，绘制了主动脉-性腺-中肾（AGM）区新生HSPC、尾部造血组织（CHT）区HSPC和成体肾髓（KM）区HSPC不同发育阶段的RNA m⁵C修饰动态图谱。结果显示，在斑马鱼的尾部造血组织（CHT）中，m⁵C修饰水平最高，并且AGM区新生HSPC发育至CHT区HSPC过程中，m⁵C修饰水平升高的mRNA表达更加稳定。进一步的实验结合分析表明，RNA m⁵C修饰的识别蛋白Ybx1在CHT区的HSPC中高表达，并通过结合m⁵C修饰的细胞周期相关mRNA调控HSPC增殖。而Ybx1缺失会显著抑制HSPC的增殖，通过过表达Ybx1蛋白则可以恢复其扩增能力。最后，研究人员在小鼠胎肝Lineage-Sca-1+c-Kit+（LSK）HSPC模型中观测到同样的生物学现象，表明m⁵C修饰通过Ybx1蛋白介导细胞周期相关mRNA的稳定性，从而调控HSPC的扩增功能在不同物种中是保守的。

综上，这项研究不仅揭示了m⁵C修饰在调控HSPC扩增中的关键作用，还为HSPC的研究提供了新的视角，为未来的研究和临床应用奠定了基础。随着对RNA修饰机制的深入理解，科学家们有望开发出更多基于RNA修饰的治疗方法，为再生医学和疾病治疗带来新的希望。该文章入选Cell Reports 封面论文。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王璐研究员和国家生物信息中心杨莹青年研究员、中国科学院动物研究所刘峰研究员、国家生物信息中心杨运桂研究员为本文的共同通讯作者，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士生刘帆、国家生物信息中心特别研究助理王梦柯和山东大学生命科学学院博士后高素伟为本文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、天津市杰出青年科学基金、中国科学院青年创新促进会以及中国博士后科学基金等项目资助。

Ybx1介导RNA m⁵C修饰确保HSPC扩增模式图

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