双极精神紊乱症（Bipolar Disorder, BD），又名躁狂抑郁症，是一种以情绪的狂躁与抑郁交替出现为特征的精神障碍性疾病，若不及时治疗，会促成自杀行为。该病已被世界卫生组织（WHO）定级为发病率和工作能力丧失度最高的疾病之一。临床上，药物锂被广泛用于治疗BD症，但是，超过一半的BD病人对药物锂不敏感，导致治疗效果并不明显。由于这类神经心理学疾病发生机制非常复杂，目前也没有同时展现出躁狂和抑郁这两种情绪特征的BD动物模型，因此特异性临床药物的研发进展十分缓慢。 

　　近日，中国科学院北京基因组研究所精准基因组医学重点实验室研究员米双利研究组，与清华大学-北京大学生命科学联合中心研究员姚骏研究组、美国索尔克研究所以及加州大学圣迭戈分校开展合作，进行BD症患者神经元超兴奋性以及对药物锂差异应答机制的研究，发现其与神经元线粒体功能异常和相关基因的改变有关，研究成果以“Differential Responses to Lithium in Hyperexcitable Neurons from Bipolar Patients”为题发表在《自然》杂志。 

　　研究团队利用人工诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）技术，在躁狂型BD患者和健康个体的成纤维细胞中过表达四个重编程因子以获得携带躁狂症遗传信息的的诱导多能干细胞，并进一步将这类干细胞定向分化为海马齿状回颗粒细胞样神经元（hippocampal dentate gyrus granule cell-like neurons）。结合高通量测序技术对分化细胞进行转录组分析，并进行线粒体功能检测、电生理学分析以及钙荧光成像实验。结果显示，躁狂症神经元线粒体功能显著亢进，并且具有超兴奋（Hyperexcitability）的基因型和表型特征，亢进的线粒体代谢为神经元的超兴奋提供了必需的能量。 

　　进一步研究发现，用锂盐处理药物敏感病人的神经元，细胞兴奋性和线粒体功能会得到显著改善；而对于药物不敏感病人的神经元，锂盐处理效果甚微。这些差异从两组细胞在药物处理后的转录组基因表达分析中得到了完全的验证。因此，躁狂病人细胞经iPSC分化产生的海马神经元的超兴奋性与该病的临床症状及药物反应性一致。 

　　该项研究成果建立了有效的BD神经元研究模型，揭示了BD病人神经元线粒体功能异常，以及超兴奋神经元对药物锂差异应答的潜在分子机制。对了解BD症的发病机理，改善临床治疗及发展新的药物，提供了重要的依据。 

　　该项研究获得了国家自然科学基金委、科技部等项目资助。 

　　药物锂对敏感型（LR）和不敏感型（NR）神经元样细胞的基因表达的影响